Segundo jogo da serie Left 4 Dead!

A história começa por volta do meio-dia em Savannah, na Georgia. Com os helicópteros de resgate começando a deixar os edifícios, quatro sobreviventes (Ellis, Coach, Rochelle, e Nick) tiveram que subir um hotel para pedir ajuda, porém tiveram o azar de serem deixados para trás por apenas alguns segundos de atraso. Com a situação recente o grupo decide ir para um shopping depois de ouvirem que lá é outro Centro de Evacuação ainda em operação. Quando o grupo chega ao shopping, eles descobrem que ele está totalmente aberto e cheio de infectados. Num ato de esperança desesperada, eles decidem etrar mais profundamente dentro do prédio, na esperança de que o Centro de Evacuação esteja simplesmente nos níveis mais profundos do shopping. Acontece que o centro foi dizimado, e todos os agentes CEDA estão mortos ou infectados. Em desespero, o grupo corre pelo átrio do shopping e encontra um stock car em funcionamento, porém sem gasolina. Uma nova idéia surge na cabeça deles: sair pelo do átrio em busca de latões de gasolina, com a finalidade de encher o tanque do carro. Depois de uma desesperada busca o grupo consegue abastecer o carro o e fugir de Savannah pretendendo viajar até Nova Orleans.

Durante a fuga, o grupo pára em uma ponte levantada por três dos sobreviventes originais de Left 4 Dead. Um deles vai atender os sobreviventes e informar-lhes que eles não podem baixar a ponte para o grupo porque o gerador utilizado na ponte está sem combustível, e que um deles está ferido. Depois de batalharem com uma Witch através das ruas, e de um "esgoto histórico", os sobreviventes se encontrarm com os outros três novamente. Após os três sobreviventes originais concordarem em ajudar a defendê-los nas terras mais altas, o grupo de Savannah é capaz de afastar a maioria dos infectados, encontram latas de gasolina, enchem o gerador, atravessam a ponte e a abaixam, conseguindo partir no carro, enquanto trocam despedidas, dando finalmente continuidade a viagem a Nova Orleans.

O carro de fuga continua funcionando bem até que os sobreviventes descobrem que a estrada está bloqueada por vários veículos abandonados, e esse engarrafamento parece se estender por milhas. Não encontrando outra maneira de passar, os sobreviventes decidem deixar o carro e continuar a pé. Quando eles estão abaixo de um viaduto, vêem uns holofotes em uma linha consideravel de distância. Na esperança de encontrar algumas pessoas não infectadas o grupo então decide seguir na direção de onde vem a luz. Chegando lá eles descobrem que os holofotes estavam vindo da feira e do parque de diversões Whispering Oaks, que agora é um terreno de caça para um grande número de pessoas infectadas. Os sobreviventes vagam pelo parque por um bocado de tempo até que, por fim, eles vêem um helicóptero sobrevoando a area. Recém-inspirados, eles decidem ativar os componentes eletrônicos do show de rock criado para a banda The Midnight Riders na esperança de que a música alta e a grande pirotecnia irá atrair a atenção do piloto do helicóptero. Quando eles finalmente entram no anfiteatro, eles ativam os controles e o som acaba conseguindo atrair o piloto do helicoptero e, porém, uma enorme quantidade de infectados. Após muita luta, o helicóptero finalmente chega e os resgata, e os sobreviventes escapam do parque abandonado.

Mas mais uma vez, a sorte não está do lado deles, e o helicóptero é forçado a fazer um pouso forçado após o piloto do helicóptero torna-se um infectadoe ser morto por um dos sobreviventes. Os sobreviventes saem do helicóptero destruído descobrem que eles desembarcaram em um igarapé. Eles passam por uma pequena aldeia e presumem que o povo decidiu agir por conta própria tomar medidas preventivas e barricarem-se em suas casas contra os infectados. Sem qualquer outra opção, os sobreviventes decidem tentar encontrar as áreas barricadas. Eles viajam por um pântano, lutando contra numerosos infectados, e encontram um avião que acabou caindo a caminho de uma área segura. Quando chegam lá, eles descobrem que os habitantes da cidade foram oprimidos pela infecção, mas a sorte acaba por estar do lado deles no momento em que encontram o que alguém escreveu em um muro sobre uma antiga casa de fazenda e um cais próximo. Os sobreviventes vão em direção a fazenda e, lá, acabam encontrando um rádio, e o usam para manter contato com um homem chamado Virgil, que tem um barco mais abaixo no rio. Virgil e o grupo têm uma pequena discussão via rádio, e os sobreviventes lhe dizem que eles estão em uma antiga fazenda abandonada. Virgil decide ir ao local e começa a navegar a caminho de sua localização. Depois dos sobreviventes combaterem algumas hordas de infectados, Virgil finalmente chega e destroe as portas que bloqueavam o caminho dos sobreviventes para o rio, os sobreviventes correm e conseguem embarcar no barco em segurança.

No entanto, ao longo do caminho, o barco de Virgil começa a ficar com pouco combustível, por isso ele deixa os sobreviventes em uma pequena cidade Ducatel, na costa do rio Mississippi, com instruções para que eles peguem diesel para o barco em um posto de gasolina que fica logo depois de um milharal do outro lado da cidade. Infelizmente, este posto de gasolina é onde está o combustível, e os sobreviventes esqueceram as suas armas, e tem que viajar duas milhas a leste, passando através de uma usina de açúcar abandonada e infestada de Witchis para pegar a gasolina. E pior ainda, eles, infelizmente, vão ter de voltar todo o caminho de volta no meio de uma chuva torrencial. A mala esquecida de armas também continha os rádios que seriam usados para manter contato com Virgil. Então, eles decidem usar como sinal para Virgil iluminar o Burger Tank perto da doca. Eles, mais uma vez, precisam se defender contra hordas de infectados até que Virgil finalmente chege para resgata-los.

Enfim, Virgil chega e resgata os sobreviventes, deixando-os, horas depois, em um cais de Nova Orleans (aonde parece que os militares ainda estão evacuando sobreviventes). Ele então sai, dizendo que ele está a caminho para encontrar outros sobreviventes. O grupo de sobreviventes, em seguida, lutam contra mais infectados traçando seu caminho perto do mar, em um parque, um cemitério, e de um Bairro Francês, chegando a uma ponte elevadiça a poucos minutos de ser bombardeada pelos militares. Do outro lado da ponte há um helicóptero militar preste a sair. Os sobreviventes conseguem manter contato com os militares por meio de um rádio e, em seguida, atravessam a ponte para o piloto do helicóptero que os transporta para um cruzeiro militar.

O que acontece com os sobreviventes após isso fica inexplicado, Chet Faliszek, o escritor do jogo falou que os militares estão levando os sobreviventes para navios tentando escapar da infecção.